まれな突然変異により、ある男性が数十年にわたりアルツハイマー病を防ぐことができた

これまでに見たことのない珍しい遺伝子変異により、遺伝性アルツハイマー病の男性が数十年にわたりアルツハイマー病の発症から守られました。

彼は、異なる突然変異を持つ女性に関する2019年の報告（SN: 1/26/20）に続き、そのような保護効果があることが判明した2人目となる。 どちらの変異も、脳内で同様の作用をすることで何年も病気を食い止めた可能性があり、この洞察はあらゆる形態のアルツハイマー病の新たな治療法につながる可能性がある、と科学者らが5月15日付けのNature Medicine誌に報告した。

しかし、研究者の中には、たった 2 件の事例から多くのことを結論づけることに慎重な人もいます。 「結果は非常に有望に見えますが、より多くのサンプルで再現性を確認できれば有益でしょう」と、この新しい研究には関与していないハーバード大学医学部の神経内科医ルドルフ・タンジ氏は言う。 それでも、「創薬の有用なガイドとして役立つ可能性がある」ため、この研究は重要であると彼は言う。

男女ともコロンビア人の家族の一員で、彼らは希少な遺伝性アルツハイマー病の原因となるPSEN1遺伝子に変異を持っていた。 「家族性」アルツハイマー病患者は通常、40 代で兆候を示し始めます。 より一般的な「散発性」型は、70 代または 80 代になるまで症状を引き起こしません。

女性は70代になっても元気を保っていたが、新しい研究で報告された男性は67歳になっても精神的に健康だった。「ということは、彼らは守られていたということだ。なぜなら、彼らは30年前にこの病気に罹るべきだったのに、そうしなかったからだ」とディエゴは言う。セプルベダ・ファリャ氏は、ドイツのハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターの神経内科医。

この女性は、アルツハイマー病と密接に関連する遺伝子、APOEに防御的変異を持っていた。 この変異は、最初に発見されたニュージーランドの都市にちなんで、クライストチャーチ変異体として知られています。 新しい研究で特定された変異は、RELNと呼ばれる遺伝子にあった。 セプルベダ・ファリャ教授らは、この男性が参加したコロンビアとボストンの共同研究にちなんで、この新たな変異を「RELN-COLBOS」と名付けた。男性は3年前に他の原因で74歳で亡くなり、家族が研究のために脳を提供した。

研究者らは 2 つのケースを比較し、顕著な類似点と相違点を発見しました。 多くの研究者がアルツハイマー病に深く関与していると考えているアミロイド斑は、両方の患者の脳に豊富に存在していた。 しかし、この女性には、アルツハイマー病のもう一つの原因と考えられるタウもつれと呼ばれるタンパク質のクラスターが低レベルであった。 タウはアミロイドよりも症状と密接に関係しているため、研究者らはこれが彼女を数十年間認知症から救ったのではないかと考えている。

研究者らは、コロンビア人男性の脳内でタウに関する別の像を発見した。 「クライストチャーチの症例とは異なり、この症例はタウによって深刻な影響を受けていました」とセプルベダ・ファリャ医師は言う。 「最初はこれに衝撃を受けましたが、その後、袖をまくってさらに深く掘り下げる必要があることに気づきました。」

脳の一部の領域、特に記憶にとって重要でアルツハイマー病の最も初期の領域の一つである嗅内皮質がタウの蓄積を免れていたことを研究チームは発見した。

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2 つの場合のタウの違いは、2 つの保護遺伝子が脳内のどこで活動しているかによるものです。 成人では、RELN は嗅内皮質を含むいくつかの場所でのみ活性化されます。 APOEはあらゆる場所で活躍します。 「APOEは遍在しているので、一人の患者がいれば周囲からの防御が得られるのです」とセプルベダ・ファリャ氏は言う。 「このもう一つのシステムでは、保護は[特定の]ニューロンに局所的に行われており、偶然にもそれらのニューロンが認知を維持するための鍵となるニューロンでした。」

異なる遺伝子に影響を与えるにもかかわらず、どちらの変異も細胞上の同じ分子に結合するタンパク質を生成し、最終的にはタウもつれの形成を減少させるようです。 Sepulveda-Fllaらは、タウを生成するように遺伝子操作されたマウスを使用して、新しい突然変異についてこれを確認した。 これらのマウスにRELN-COLBOS変異を導入すると、タウの蓄積が防止された。 このメカニズムは両方の変異に共通しており、あらゆるタイプのアルツハイマー病の阻止を目的とした新しい治療法の標的となる可能性があると研究者らは述べている。

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